Schmerztherapie beim alten und polymorbiden Patienten

Einleitung

• Ältere Menschen leiden deutlich häufiger unter chronischen Schmerzen
• In Alterspflegeeinrichtungen liegt die Prävalenz chronischer Schmerzen bei bis zu über 50%
• Chronische Schmerzen bedingt durch Arthrose oder ähnliche muskuloskelettale Veränderungen (Osteoporose), neuropathische Schmerzen (z.B. nach Herpes Zoster) und tumorassoziierte Schmerzen sind häufige Ursachen
• Nicht selten treten sie auch kombiniert auf
• Besondere Herausforderung bedeuten zudem u.U. atypische/ unspezifische Symptompräsentationen sowie ein Underreporting (gerade bei Patienten mit kognitiven Einschränkungen sind so auch die üblichen Instrumente zum Monitoring der Schmerzintensität oft ungeeignet und müssen evtl. durch andere Verfahren ersetzt oder ergänzt werden)
• Ziel der Schmerztherapie ist eine Schmerzreduktion und damit Verbesserung der Lebensqualität und möglichst Erhalt der Selbstständigkeit

Generelle Überlegungen

• Ältere Patienten haben eine veränderte Pharmakokinetik und Pharmakodynamik, wobei hier v.a. die Pharmakokinetik eine führende Rolle spielt
• Nieren- und Leberfunktion nehmen aufgrund der verminderten Organperfusion kontinuierlich ab und werden durch Erkrankungen und auch medikamentös bedingt zusätzlich beeinträchtigt
• Es ist generell davon auszugehen, dass Arzneistoffe im Alter längere Halbwertszeiten haben und deshalb bei unveränderter Dosierung kumulieren können
• Bei älteren Patienten sind Komorbidität, Schwäche und Gedächtnisstörungen häufig und sie zeigen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber des Effektes von Arzneimitteln (zB. Benzodiazepine, Opioide). Polypharmazie (definiert als Einnahme von mehr als 5 Medikamenten) erhöht das Risiko für Interaktionen und führt häufig zu Verschreibungskaskaden (Missinterpretation von Nebenwirkungen)

Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz

• Generell kommt es mit zunehmendem Alter zu einer kontinuierlichen Abnahme der renalen Elimination
• Da auch die Muskelmasse abnimmt finden sich pathologische Kreatininwerte im Serum oft erst dann, wenn die Kreatininclearance als Mass für die glomeruläre Filtrationsrate bzw. das funktionelle Nierenparenchym um mehr als 50% reduziert ist
• Die Arzneimittelclearance korreliert linear mit der Kreatininclearance
• Eine Dosisanpassung kann somit einerseits erfolgen durch eine Verringerung der Einzeldosis proportional zur verminderten Arzneimittelclearance oder aber durch eine Verlängerung des Dosisintervalls umgekehrt proportional zur verminderten Arzneimittelclearance (Proportionalitätsregel nach Dettli)
• Eine Dosisanpassung ist besonders wichtig bei einer Kreatinin-Clearance < 50ml/h und wenn der renal eliminierte Dosisanteil eines Arzneimittels über 50% liegt bzw. Qo (extrarenal eliminierter Dosisanteil) < 0,5 ist
• Zudem ist die Proteinbindung bei Nierenkranken häufig vermindert, dies als Folge einer Hypoalbuminämie (reduzierte Eiweisssynthese und erhöhte Eiweissverluste)
• Bei geriatrischen Patienten finden sich Proteinmangelzustände zudem häufig im Rahmen einer Malnutrition oder bei Frailty-Konstellation)
• Insbesondere bei Medikamenten mit starker Proteinbindung, wie z. B. Benzodiazepinen, bewirkt eine Abnahme der Proteinbindung einen überproportionalen Anstieg des freien Anteils dieser Medikamente im Blut (Siehe Schmerztherapie bei Niereninsuffizienz)

Nicht-Opioid-Analgetika

Paracetamol

• Paracetamol kann bei mässig ausgeprägter Schmerzsymptomatik eingesetzt werden
• Es gibt kaum Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Bei Leberfunktionsstörung soll die Dosis reduziert werden, bei schwerer Leberfunktionsstörung ist Paracetamol kontraindiziert
• Bei schwerwiegender Nierenfunktionsstörung muss das Dosierungsintervall verlängert werden
• Die NNT für eine 50%ige akute Schmerzreduktion ist 3,5 für 500 mg und 3,7 für 1000 mg Paracetamol
• Die Dosis-Wirkungs-Kurve von Paracetamol ist somit flach, eine Dosiserhöhung von 500mg auf 1000 mg Paracetamol führt nur zu einer geringen Verbesserung der Wirksamkeit
• Hingegen erhöht die Kombination eines Opioids mit Paracetamol die Wirksamkeit gegenüber Paracetamol oder Opioid alleine
• Paracetamol kann damit den Bedarf an Opioiden reduzieren, eine Kombination kann sinnvoll sein

NSAR (nicht-steroidale Antirheumatika)

• NSAR sind insgesamt in der Langzeitanwendung keine unproblematischen Medikamente
• Bei älteren Patienten zeigen sich die Limiten meist noch früher
• Alle NSAR reduzieren die renale Durchblutung, wobei sich hier ein deutlich erhöhtes Risiko bei Situationen mit stimuliertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System die zur Vasokonstriktion führen (Herzinsuffizienz, intravasaler Volumenmangel, exzessive Diuretikagabe, eingeschränkte Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance < 50) zeigt
• Besondere Vorsicht gilt bei Kombinationen von NSAR und ACE-Hemmern (deutliche Verminderung des renalen Perfusionsdruckes möglich)
• Das kardiovaskuläre und gastrointestinale Risikoprofil der NSAR muss zudem beachtet werden
• Eine Kombination mit ASS oder Steroiden sollte vermieden werden
• Auch bei einer Kombination mit SSRI/ SNRI ist das gastrointestinale Blutungsrisiko bis zu 15-fach erhöht (verminderte Thrombozytenaggregation)
• Zudem erhöht allein schon das Alter > 65 Jahre das gastrointestinale Risiko
• Die Inzidenz von unerwünschten Nebenwirkungen im GIT ist bei den selektiven COX 2-Hemmern geringer (Bsp. Tabelle COX 2-selektive NSAR)
• Neuere Studien zeigen, dass das kardiovaskuläre Risiko für alle NSAR inklusive Naproxen erhöht ist
• Die Kurzzeitanwendung über 8-30 Tage zeigte hierbei das grösste Risiko ohne weitere Zunahme bei einer Anwendung über die ersten 30 Tage hinaus
• Zentralnervöse Symptome wie Müdigkeit und Depression sowie ein delirogenes Potential sind im Zusammenhang mit NSAR beschrieben
• Sie sind somit ungünstige Medikamente bei Patienten mit kognitiven Einschränkungen oder relevanten zerebralen Vorerkrankungen (Demenz), auch wenn sie bei entzündlichen Erkrankungen und perioperativ grundsätzlich eine gute Wirkung zeigen

 Metamizol

• Metamizol ist ein effektives Analgetikum und Antipyretikum ohne antiinflammatorische Wirkung und wirkt zusätzlich spasmolytisch
• Es ist bei akuten Schmerzen mit einer NNT von 2,4 für eine 50%ige Schmerzreduktion gleich wirksam wie NSAR oder schwache Opioide
• Metamizol ist im Gegensatz zu den NSAR mit keinem relevanten gastrointestinalen Blutungsrisiko assoziiert
• Hinweise für kardiovaskuläre Probleme gibt es nicht
• Im Gegensatz zu den NSAR beeinflusst Metamizol die Nierenfunktion kaum
•  Metamizol kann jedoch wie auch die NSAR selten eine interstitielle Nephritis auslösen
• Die wichtigste und gefürchtetste Komplikation einer Behandlung mit Metamizol ist die Agranulozytose. Diese ist jedoch selten
• Die Inzidenz einer Agranulozytose nach Metamizol wird auf einen Fall pro 95’000–286’000 Anwendungen über eine Woche geschätzt
• Metamizol ist kontraindiziert bei hämatologischen Erkrankungen oder gleichzeitiger Gabe potenziell knochenmarksschädigender Substanzen wie z.B. Methotrexat
• Eine Agranulozytose tritt oft rasch innert 2–7 Tagen nach Beginn einer Behandlung mit Metamizol auf und ist unabhängig von der verabreichten Einzel- oder Tagesdosis
• Das Risiko sinkt jedoch konsistent nach 30–60 Behandlungstagen ab
• Eine nur kurze Behandlung ist somit nicht sicherer
• Die Patienten müssen informiert werden, die Einnahme von Metamizol bei Halsschmerzen oder Ulzerationen im Mund mit oder ohne Fieber zu stoppen und einen Arzt aufzusuchen
• Eine regelmässige Kontrolle der Leukozyten wird aufgrund der Seltenheit der Agranulozytose klar nicht empfohlen

Opioide

 Allgemeines

• Ältere Patienten sind generell empfindlicher gegenüber den zentral sedierenden Effekten eines Arzneimittels
• Bei Opioiden ist deshalb die Anfangsdosis vorsichtiger zu wählen
• Auch hier gilt der Merksatz: “start low, go slow”
• Die für eine ausreichende Analgesie nötige Dosis sinkt zudem mit zunehmendem Alter in der Regel ebenfalls
• Zudem zu beachten sind erhöhte Plasmakonzentrationen des Opioids selbst oder seiner aktiven Metaboliten bei Niereninsuffizienz und Interaktionen mit anderen Medikamenten
• In Kombination mit anderen sedierenden Medikamenten (z.B. Benzodiazepine) kann sich die sedierende und insbesondere die atemdepressive Wirkung potenzieren und potentiell zu hypoxischen Zwischenfällen führen
• Bei eingeschränkter Organfunktion wird empfohlen, die Opioiddosierung vor allem an der klinischen Wirkung, weniger an den Laborwerten der Organfunktion auszurichten
• Bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR < 15ml/min) sollten Buprenorphin, Fentanyl oder Hydromorphon bevorzugt werden (Siehe Schmerztherapie bei Niereninsuffizienz)
• Morphin selbst wird vorwiegend renal ausgeschieden, bei Niereninsuffizienz kumuliert der aktive Metabolit Morphin-6-Glucuronid, was zu vermehrter Sedation und Atemdepression führen kann
• Wir empfehlen deshalb, bereits bei mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<60ml/min) alternative Opioide wie Oxycodon oder Fentanyl zu bevorzugen
• Bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz (Bilirubin >3mg% und INR >2,3 bzw. Quick <40%) sollten Fentanyl oder Hydromorphon bevorzugt werden
• Die Kombination Oxycodon/ Naloxon wird bei Leberinsuffizienz nicht empfohlen, da Naloxon in der Leber weniger stark präsystemisch eliminiert wird und damit die analgetische Wirkung des Oxycodons abgeschwächt sein kann

Niedrigpotente Opioide (Stufe 2 Analgetika)

• Niedrigpotente Opioide sind generell eher ungünstige Medikamente bei geriatrischen Patienten
• Codein ist eine Prodrug und wird erst durch O-Demethylierung durch CYP2D6 zu aktivem Morphin umgewandelt
• Der Genpolymorphismus für CYP2D6 ist gross
• Somit zeigt sich bei den einen Patienten kaum Wirkung (“poor metabolizer”), bei den anderen wird viel mehr Morphin aus Codein produziert (“ultrarapid metabolizer”)
• Bei Niereninsuffizienz kann wiederum der aktive Metabolit Morphin-6-Glukuronid kumulieren
• Tramadol hemmt zusätzlich zur agonistischen Wirkung am Opioidrezeptor die neuronale Serotonin- und Noradrenalin Wiederaufnahme
• Tramadol kann daher ein Serotoninsyndrom und Krampfanfälle auslösen
• Bei älteren Patienten sollte die Dosis reduziert und die Kombination mit anderen serotonergen Substanzen wie MAO-Inhibitoren, SSRI und anderen Antidepressiva vermieden werden
• Auch Tramadol wird durch das Cytochrom CYP2D6 zum aktiven und analgetisch wirksamen O-Desmethyl-Tramadol umgewandelt
• Auch hier beeinflusst die polymorphe Funktion die Wirkung und Verträglichkeit
• Tramadol und glukuronidiertes O-Desmethyl-Tramadol werden zu 90% renal eliminiert
• Bei schwerer Niereninsuffizienz kann sich die Halbwertszeit von Tramadol deutlich verlängern

Co-Analgetika/ schmerzmodulierende Medikamente

• Auch hier gilt, dass ältere Patienten generell empfindlicher auf die Gabe zentral wirksamer Medikamente reagieren
• Unerwünschte Nebenwirkungen wie Schwindel, kognitive Einschränkung und Sedation erschweren die Aufdosierung coanalgetisch wirksamer Substanzen oft
• Auch hier gilt es, in tiefer Dosierung zu beginnen und die Dosis langsam nach Verträglichkeit zu steigern
• Interaktionen mit anderen Medikamenten sind zu beachten, cholinerge oder serotonerge Nebenwirkungen müssen richtig interpretiert werden
• Bei Pregabalin muss eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erfolgen, bereits bei mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<60ml/min) beträgt die Höchstdosis 300mg/Tag. (siehe Schmerztherapie bei Niereninsuffizienz)

Ausschöpfen der multimodalen Schmerztherapie

• Da die Pharmakotherapie speziell bei älteren Patienten mit geriatrischer Multimorbidität oftmals limitiert ist, gilt es die Möglichkeiten der nicht-medikamentös-systemischen Schmerztherapie auszuschöpfen
• Hierzu gehören die Anwendung topischer Arzneimittel (NSAR lokal, Lokalanästhetika lokal etc.), physiotherapeutische (und physikalische) Massnahmen inklusive Schmerzmodulation mit TENS und schmerztherapeutische interventionelle Massnahmen sowie ggf. flankierende fachpsychologische Behandlung

Hausinterne Empfehlung für die Gabe von Analgetika im Alter