Schmerztherapie bei Nierenerkrankungen / Niereninsuffizienz

WHO-Stufenschema bei Niereninsuffizienz

Allgemeines

• Die Nierenfunktion hat einen wesentlichen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Arzneimitteln und da insbesondere auch von Schmerzmitteln
• Eine Verschlechterung der Nierenfunktion somit dazu führen, dass die Dosierung eines Medikamentes angepasst oder sogar sistiert werden muss
• Die Reevaluation der Indikation aller Medikamente und von Schmerzmedikamenten im Speziellen gehört vor allem bei (poly)morbiden Patienten mit Organdysfunktionen und Polymedikation zur täglichen Aufgabe

Grundsätzliche Probleme

• Der behandelnde Arzt hat bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz grundsätzlich zwei Aspekte zu berücksichtigen
• Einerseits kann es durch eine veränderte Pharmakokinetik zur Akkumulation und somit zur Überdosierung eines Medikamentes kommen
• Andererseits kann ein Medikament mit nephrotoxischer Wirkspektrum eine beeinträchtigte Nierenfunktion entscheidend verschlechtern

Stadien der Niereninsuffizienz

Die Nierenfunktion lässt sich rechnerisch durch die glomeruläre Filtrationsrate quantifizieren. Als häufigstes Hilfsmittel wird hierzu die Clearance von Kreatinin verwendet. Die Clearance ist ein Mass dafür, wie schnell die Nieren eine Substanz aus dem Blut entfernen können.

Die National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) definiert folgende Stadien der Niereninsuffizienz:

Clearance ml/min	Stadium der Niereninsuffizienz (NI)
≥ 90	Normale GFR
60-89	Milde NI
30-59	Moderate NI
15-29	Schwere NI
< 15	Nierenversagen

Kreatininclearance-Rechner

• Da die Berechnung der Kreatininclearance sehr aufwändig ist, wurden verschiedene Modelle entwickelt um einen guten Näherungswert zu erreichen
• Als validierte Formel zur Berechnung wird die CKD-EPI empfohlen
• Die Formel widerspiegelt einen Wert nur im Steady state (= stabiles Kreatinin), soll also nicht bei einer akuten Niereninsuffizienz berechnet werden
• Vorsicht ist geboten Langliegern und somit Patienten mit wenig Muskelmasse. Die GFR könnte bei solchen Situationen schlechter sein als dass sie tatsächlich ist
• Im Zweifelsfall soll hier Rücksprache mit den Nephrologen gehalten werden

Basisanalgesie

Acetaminophen – (Paracetamol®, Dafalgan®, Perfalgan®)

• Eine Dosisintervallanpassung bei terminaler Niereninsuffizienz auf minimal 8h ist empfohlen
• Ansonsten kann das Medikament im Sinne der Basisanalgesie wahrscheinlich problemlos eingesetzt werden
• Die Wirkung wird in Kombination mit anderen Analgetika grundsätzlich überschätzt
• So lässt sich in unterschiedlicher Dosierung (500mg – 1000mg) kein Unterschied der Schmerzbesserung nachweisen.¹²⁾
• Die Wirkung von 1000mg pro Einzeldosis ist derjenigen von 500mg nicht überlegen, weswegen grundsätzlich die niedrigere Dosierung empfohlen wird mit Wiederholung alle 6-8 Stunden
• Die Gesamtsdosis muss aufgrund der Hepatotoxizität stets dem Körpergewicht des Patienten angepasst werden

Metamizol – (Novalgin®, Minalgin®)

• Im weiten Sinne gehört Metamizol auch zu den COX-2-Hemmern
• Bei schwerer Niereninsuffizienz vermindert sich die renale Ausscheidung unter Metamizol, weshalb bei schwerer Niereninsuffizienz Metamizol zurückhaltend eingesetzt werden soll
• Es gibt aber keine verlässlichen Daten, dass die bekannte potentiell deletäre Nebenwirkung einer Agranulozytose bei vorhandener Niereninsuffizienz gehäuft auftritt
• Besondere Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Metamizol mit Immusuppressiva
• Bei einer Einmaldosis sind womöglich noch keine wesentlichen Probleme zu erwarten
• Da Metabmizol jedoch die Plasmaspiegel diverser Immunsuppressiva senkt, soll auf eine repetitive Gabe verzichtet werden.
• Andernfalls wird dringend der Kontakt zum involvierten Nephrologen empfohlen
• Je nach Plasmaspiegel müsste allenfalls die Tagesdosis der Immunsuppressiva entsprechend erhöht werden

Nicht-steroidale Anti-Rheumatika (NSAR)

• Durch die verminderte Expression von Prostaglandin E₂ und Prostazyklin kommt es zur Vasokontriktion am Vas afferens
• Die folglich verminderte Nierenperfusion reduziert die GFR
• Bei geringer Einschränkung der Nierenfunktion ist der Einsatz von NSAR und Beachtung der im Folgenden erwähnten Aspekte aber immer noch möglich
• Bei Co-Medikation mit ACE-Hemmern/RAAS-Hemmern und Diuretika sowie bei manifester Herzinsuffizienz und Dehydratation sollen keine NSAR eingesetzt werden (Retention von Körpersalzen durch NSAR)
• Ansonsten ist ein zumindest kurzzeitiger, peroraler Einsatz möglich
• Chronische Schäden durch NSAR sind unter den neuen Medikamenten sehr selten geworden

COX-2-selektive nicht-steroidale Anti-Rheumatika

• Bei moderater Niereninsuffizienz wird eine Dosisreduktion samt Überwachung der Nierenfunktion empfohlen
• Ab dem Stadium der schweren Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) sollte ganz auf COX-2-Hemmer verzichtet werden
• Ibuprofen 200-400mg/d (wegen mehrheitlich hepatogener Elimination) oder auch Lodine (Etodolac) zeigen im Vergleich zu anderen NSAR ein leicht geringeres Nebenwirkungspotential
• Eine chronische Nierenschädigung ist bei Einsatz der neueren NSAR insgesamt selten geworden

Nicht-steroidale Antirheumatika bei terminaler, dialysepflichtiger Niereninsuffizienz

• Liegt ein irreversible, terminale Niereninsuffizienz vor, können NSAR, idealerweise nach Rücksprache mit den involvierten Nephrologen, als Analgetika wieder eingesetzt werden
• Natürlich immer unter Beachtung anderweitiger Nebenwirkungen

Opioid-Analgetika

 Allgemeine Empfehlungen

• Die Verordnung von opioidhaltigen Analgetika in der Akutsituation, perioperativ oder bei akut starken Schmerzen gilt als sinnvoll und wird generell empfohlen
• Veränderungen auf Höhe des Rückenmarkes und des Gehirns (ZNS) bei starken Schmerzen und insuffizienter Analgesie können schon in den ersten 48 Stunden nach Schmerzbeginn auftreten und prädisponieren zur Entwicklung von chronischen Schmerzen
• Im Gegensatz dazu die deutsche S3-Leitlinie über die Verwendung von Opiaten beim non-cancer-Pain Patienten aufgrund von Metanalysen eine suffiziente Wirkung mit adäquater Schmerzreduktion bei Anwendung von maximal 25 Wochen
• Die Biotransformation der Opiate beim individuellen Menschen ist nachgewiesen sehr individuell
• Nach wie vor kann diese aber in der klinischen Routine nicht genauer analysiert werden
• Deshalb gilt nach wie vor, die längerfristige Verordnung von Opioiden bei non-cancer-Pain Patienten sehr restriktiv zu stellen und entsprechend zu überwachen
• Weiter wird auch empfohlen, solche Patienten in speziellen Schmerzinstitutionen in einem multimodalen Therapiekonzept zu behandeln.

Morphin – (MST®, Sevredol®, Sevrelong® Substitutionstherapie)

• Morphin wird in der Leber hauptsächlich zu Morphin-3-Glucuronid (55%) und Morphin-6-Glucuronid (10%) metabolisiert und über die Niere ausgeschieden
• Im Rahmen einer Niereninsuffizienz spielt die Akkumulation des aktiven Metaboliten Morphin-6-Glucuronid eine entscheidende Rolle
• Als hochpotenter µ-Rezeptor-Agonist bewirkt er in folgender Reihenfolge Analgesie, Somnolenz und zuletzt Atemdepression
• Das verzögerte Auftreten der Symptome nach Morphingabe (>24h !) lässt sich am ehesten durch eine langsame Passage der Blut-Hirn-Schranke erklären.¹³⁾
• Die Kombination mit anderen ZNS dämpfend wirksamen Substanzen ist sehr gefährlich und wird als additiv beschrieben (z.B. Benzodiazepine).¹⁰⁾
• Mit abnehmender Nierenfunktion wird daher empfohlen die Dosis stark zu reduzieren oder auf andere Opiate auszuweichen, welche nicht dem Metabolismus über die Niere unterliegen (z.B. Oxycontin, Targin oder vielmehr noch Buprenorphin)

Codein – (CoDafalgan®)

• Codein wird zu Codein-6-Glucuronid (50-70%) und zu Morphin (10%) metabolisiert
• Codein-6-Glucuronid sowie auch die wichtigsten Morphinabbauprodukte werden renal ausgeschieden und kumulieren ab moderater Niereninsuffizienz
• Eine stark reduzierte Dosisanpassung oder gar Verzicht ist daher empfohlen

Buprenorphin – (Transtec TTS®, Temgesic®)

• Buprenorphin wird in der Leber metabolisiert und zu 80-90% über die Galle ausgeschieden
• Aufgrund dieser Eigenschaften eignet sich Buprenorphin als opioidhaltiges Analgetikum bei (terminal) niereninsuffizienten Patienten
• Es wird im Rahmen von Dialysen nicht eliminiert

Oxycodon – (Oxycontin®, Oxynorm®, Targin®)

• Oxycodon wird in vernachlässigbarer Menge aktiver Metabolite verstoffwechselt
• Es zeigt sich, dass Oxycontin bei Niereninsuffizienz und terminaler, dialysepflichtiger Niereninsuffizienz eingesetzt werden kann und durch die Dialyse nicht vollumfänglich eliminiert wird

Hydromorphon – (Palladon®, Jurnista®)

• Der Abbau erfolgt hauptsächlich über die Leber – nur ein kleiner Teil wird über die Nieren ausgeschieden
• Bei starker Niereninsuffizienz kann es zur Akkumulation von Hydromorphon-3-Glucuronid kommen, und sogenannt neuroexzitative Symptome auslösen
• Grundsätzlich kann Hydromorphon aber bei Niereninsuffizienz eingesetzt werden
• Hydromorphon zeigt auch ein geringes Interaktionspotential mit anderen Medikamenten

Tapentadol – (Palexia®)

• Eine Dosisanpassung ist bei Niereninsuffizienz nicht notwendig
• Tapentadol zeigt in Studien ein geringes Interaktionspotential und eignet sich, als Nachfolgeprodukt von Tramal/Tramadol auch als Analgetikum bei älteren und alten Patienten sowie bei Polypharmazie
• Bei noch dürftiger Datenlage wird aktuell von einer Anwendung bei schwerer Niereninsuffizienz eher abgeraten

Fentanyl – (Durogesic TTS®, Fentanyl TTS®, Effentora buccal®)

• Es gelten die Vorsichtsbestimmungen wie bei der Anwendung anderweitiger, reiner mü-Agonisten
• Im Gegensatz zu Morphin werden beim Abbau von Fentanyl keine aktiven Metaboliten gebildet, weswegen Fentanyl perioperativ oder auch in der Notfallsituation oder als iv-PCA (Schmerzpumpe) bei starken Schmerzen eingesetzt werden kann

Alfentanil, Remifentanil, Sufentanil

• Keine Dosisanpassung erforderlich, werden vor allem perioperativ eingesetzt

Pethidin

• Der Einsatz von Pethidin wird auf Grund der unattraktiven Pharmakokinetik (u.a. Bildung von zentral aktiven Metaboliten) und in hohem Masse suchtgefährdenden subkutanen Applikation nicht mehr empfohlen!
• In Bezug auf die Niereninsuffizienz kommt es bei repetitiver Gabe zur Akkumulation eines prokonvulsiven Metaboliten
• Eine Einmaldosis hat kein vermehrt prokonvulsives Potential

Methadon

• Als synthetischer Morphin-Ersatz entwickelt, wirkt Methadon als µ -Rezeptor Agonist und als NMDA-Rezeptor Antagonist
• Es wird eine Reduktion der Dosis um 50% bei terminaler Niereninsuffizienz empfohlen
• Eine besondere Bedeutung hat Methadon in der Heroin-Substitution
• Dabei unterdrückt es die Entzugssymptome und führt zu einer Toleranz was die euphorisierende Wirkung betrifft
• Bezüglich perioperativer Analgesie für Patienten im Methadon-Substitutionsprogramm siehe folgenden Link (Analgesie bei Abhängigkeit)

Tramal – (Zaldiar®, Tramal retard®, Tramadol®)

• Dieses Präparat wird heute immer noch häufig eingesetzt, obwohl es den neueren Opioiden im Bezug auf Wirkung und vor allem auch Nebenwirkungspotential deutlich unterlegen ist
• Ineressanterweise darf es nach wie vor als einziges Opioidpräparat mit einem normalen Rezept ausgestellt werden, was den Aufwand für die Rezeptierung reduziert
• Anders ist eine nach wie vor stetige Verordnung nicht zu erklären
• Wegen den zentralen Nebenwirkungen (serotoninerge Wirkung) und aufgrund des Nebenwirkungsprofils wird der Einsatz von Tramal im LUKS generell höchstens noch bei spezifischen Schmerzproblemen empfohlen
• Gemäss Kompendium wird eine Erhöhung des Dosisintervalls auf 12h bei schwerer Niereninsuffizienz empfohlen

 

Co-Analgetika

Allgemeines

• Unter die Rubrik Co-Analgetika fallen alle Medikamente, die in einer spezifischen Weise Schmerzen zusätzlich lindern können
• Der Effekt wird nicht über die oben erwähnten Opioidrezeptoren erreicht sondern durch direkte Wirkung an Spannungskanälen am zentralen Nervensystem (Natrium und Calcium-Kanäle)
• Charakteristisch können solche Medikamente sowohl für Schmerzustände aber auch anderweitige im weiteren Sinne mit dem Nervensystem in Korrelation stehenden Problemen eingesetzt werden
• Jedes dieser Medikamente hat meist verschiedene Indikationen und Einsatzgebiete und wird somit nicht nur in der Schmerztherapie sondern auch in der Therapie von Epilepsien, Polyneuropathien, Depressionen, Angststörungen, Kopfschmerzen etc etc eingesetzt
• Im Folgenden werden die generell am häufigsten eingesetzten Co-Analgetika kurz näher beschrieben

Pregabalin – (Lyrica®, Pregabalin®)

• Pregabalin ist ein Antikonvulsivum und wird in der Schmerztherapie hauptsächlich zur Therapie von neuropathischen Schmerzen eingesetzt
• Zudem wird es als Co-Analgetikum bei hohem Opiatbedarf und bei Angststörungen und Epilepsie verwendet
• Auf Grund konvulsiver Folgen muss Pregabalin langsam ein- und ausgeschlichen werden
• Empfehlenswert ist auch ein Beginn mit einer niedriegen Dosierung (25-50mg) um bei guter Verträglichkeit die Dosierung weiter zu steigern
• Allgemeine Empfehlung für die Aufdosierung von Co-Analgetika, insbesondere bei chronischen Schmerzen: “Start low-go slow”

GFR > 60ml/h	GFR 60-30 ml/h	GFR < 30ml/h
Maximal 600mg/24h	Maximal (halbiert) 300mg/24h	Wechsel auf Gabapentin

Gabapentin – (Neurontin®, Gapapentin Mepha®)

• Gabapentin (Antikonvulsivum) bietet bei Niereninsuffizienz eine gute Alternative zu Pregabalin gegen neuropathische Schmerzen
• Auch hier muss das Medikament vorsichtig ein- und ausgeschlichen werden
• Die maximale Tagesdosis von Gabapentin muss aber der Kreatinin-Clearance folgendermassen angepasst werden

GFR 60-90ml/min	GFR 30-60ml/min	GFR 15-30ml/min	GFR <15ml/min
Maximal 600-1200mg/24h	Maximal 300-900mg/24h	Maximal 150-600mg/24h	150-300mg/24h

Carbamazepin – (Tegretol®)

• Carbamazepin (Antikonvulsivum) wird in der chronischen Schmerztherapie als Co-Analgetikum verwendet (z.B. Trigeminusneuralgie)
• Noch vor Pregabalin und Gabapentin wurde es sehr häufig bei neuropathischen Schmerzen eingesetzt
• Aufgrund des Wirkspektrums und vor allem der empfohlenen Überwachung der Leberwerte sowie Kontrolle des Serumsspiegels wird es heute nur noch bei spezifischen Schmerzzuständen in der chronischen Schmerztherapie eingesetzt
• Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist nicht nötig

Duloxetin – (Cymbalta®)

• Duloxetin ist ein selektiver Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer und wird in der chronischen Schmerztherapie als Co-Analgetikum ebenfalls bei neuropathischen Schmerzen und chronischen Schmerzuständen eingesetzt (z.B. Polyneuropathien, hoher Opiatgebrauch)
• Insgesamt wird Duloxetin eine etwas geringere Wirkung nachgesagt jedoch mit dem Vorteil, dass es bei längerfristiger Einnahme nicht zu einer Gewichtszunahme kommt
• Dieser Nebeneffekt wird leider bei sehr vielen Co-Analgetika beobachtet
• Duloxetin wird wegen einer antriebssteigernden Wirkung am Morgen eingesetzt
• Bei leichter und mittelschwerer Niereninsuffizienz (GFR 30-90ml/min) wird eine Dosisanpassung empfohlen obwohl keine signifikante Veränderung der Duloxetin-Clearance nachgewiesen werden konnte
• Ab einer schweren Niereninsuffizienz (GFR <30ml/min) wird der Einsatz von Duloxetin gemäss Kompendium nicht mehr empfohlen

Mirtazapin – (Remeron®, Mirtazapin mepha®)

• Mirtazapin ist ein noradrenerges und spezifisch serotonerges Antidepressivum, das in der chronischen Schmerztherapie eingesetzt wird
• Weiter wird Mirtazapin auch in der Behandlung von depressiven Zuständen in Kombination auch mit Schlafproblemen eingesetzt
• Deshalb wird es generell abends eingenommen
• Ab einer mittelschweren Niereninsuffizienz mit GFR < 40ml/min kann das Medikament akkumulieren
• Eine Dosisanpassung ist ab diesem Stadium empfohlen

Referenzen

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• Management of chronic pain in chronic kidney disease. Sara N Davison, MD, MHSc, FRCP(C); UpToDate

 

Autoren

• Dr. med. Adrian Duss, Oberarzt m.b.F. Nephrologie, LUKS (Luzern)
• Dr. med. Jan Hofstetter, Oberarzt Anästhesie,  LUKS (Sursee)