Medikamentöse Schmerztherapie bei Patienten mit Tumorleiden

Einleitung

• Im Verlauf einer Krebserkrankung leiden 50-80% aller Patienten in irgendeiner Form an Schmerzen, wobei Lokalisation und Ausprägung sehr unterschiedlich sind
• Häufig sind die Schmerzen multifaktoriell verursacht und können nur schwierig einer spezifischen Struktur zugeordnet werden
• Dennoch gilt es auch hier, eine möglichst differenzierte Schmerzdiagnose zu stellen

Schmerzformen allgemein

• Grundsätzlich werden Schmerzen aufgrund ihres Ursprungsortes/Lokalisation und ihrer Qualität unterschieden:

Nozizeptiv-somatische Schmerzen: Haut, Skelett, Muskeln, Sehnen typischerweise gut lokalisierbar, stechend-bohrende Qualität, lokale Klopf- und Druckdolenz, bewegungsabhängige Schmerzen

Nozizeptiv-viszerale Schmerzen: Bauch- und Thoraxorgane dumpf, schlecht lokalisierbar, da zerebral deutlich schlechter repräsentiert, kolik- und krampfartig, vegetative Begleit­symptome, Ausstrahlung in Head’sche Zonen (=übertragener Schmerz). (z.B. Leber – rechte Schulter, Speiseröhre – retrosternal etc)

Neuropathische Schmerzen: einzelne Nerven, Nervenplexus brennend, einschiessend, elektrisierend; klinische Symptome einer Hyperalgesie oder Allodynie, Kombination mit neurologischen Defiziten

Unterscheidung “non-cancer Pain” vs “Cancer Pain”

• Grundsätzlich werden Schmerzen aufgrund von Tumorleiden, im Speziellen, wenn sie nicht mehr kurativ behandelt werden können, von chronischen Schmerzen unterschieden
• Chronische Schmerzen sind Folge von nicht tumorbedingten Leiden (non-Cancer Pain) und werden als eigenständige Krankheit definiert
• Bleibt ein Schmerz nach 3-6 Monaten dauerhaft (24h/Tag) bestehen und sind Einschränkungen in allen Teilen des sog. Bio-psycho-sozialen Erklärungsmodells eruierbar, so spricht man von einer chronischen Schmerzkrankheit
• Es empfiehlt sich, diese Patienten bei einem entsprechend dafür ausgebildeten Schmerztherapeuten oder einer schmerztherapeutischen Institution anzubinden
• Neben einer entsprechenden Diagnostik sollte wenn immer möglich ein multimodal abgestütztes Therapiekonzept, bei entsprechend versierten Therapeuten zur Umsetzung gebracht werden

Schmerzformen bei Tumorleiden

• Häufig liegen bei fortgeschrittenen Tumorleiden Mischformen von Schmerzen vor
• Diese können dann aus nozizeptiv-somatischen, nozizeptiv-viszeralen und/oder neuropathischen Schmerzen bestehen
• Da die verschiedenen Schmerzformen in der Quantität und in Bezug auf den genauen Ursprung und die Lokalisation der Schmerz häufig nicht mehr gut differenziert werden können, wird auch die Therapie entsprechend schwieriger

Grundsätze der Schmerztherapie bei Patienten mit Tumorleiden

Ansprechen und Potenz von Opioid-Analgetika

• Gemessen an der ursprünglichen Substanz Morphin haben Opioide eine unterschiedliche Potenz
• So braucht es von potenteren Substanzen eine deutlich geringere Dosis, um den gleichen analgetischen Effekt zu erzielen
• Grundsätzlich aber hängt das Ansprechen auf Opioidanalgetika auch von der enzymatischen Konfiguration eines jeden Patienten ab (Biotransformation über CYP2D6 u.a.m.)

• Bis heute sind Tests dieser Art auch für den alltäglichen Gebrauch vor Start einer Opioidtherapie in Entwicklung, ausserhalb von wissenschaftlichen Untersuchungen noch nicht verfügbar
• Sie werden uns perspektivisch aber die Möglichkeit bringen, Opioide angepasst auf den jeweiligen Patienten und seine Schmerzursache noch gezielter, wirkungsvoller bzw. nebenwirkungsärmer einzusetzen

• Für Patienten mit starken Schmerzen trotz Basisanalgesie (WHo Stufe 1 sowie Stufe 2, schwache Opiate) und einem Tumorleiden empfiehlt sich der Beginn mit einer peroralen Medikation
• Ohne Vormedikation mit einem Opioid empfiehlt sich bzgl. dem Nutzen/Nebenwirkungsprofil die Regel “start low – go slow”
• Initial können in einer ersten Titrationsphase kurzwirksame Opioide eingesetzt werden
• Zeigt sich ein regelmässiger Bedarf einer solchen Bedarfsmedikation empfiehlt sich der Beginn mit einer retardierten Basis-Opioid-Mediation
• So sich darunter keine wesentlichen Nebenwirkungen, zeigen kann die Dosierung weiter gesteigert werden
• Generell sollen für eine adäquate Schmerztherapie als Basistherapie retardierte Präparate mit der entsprechenden Wirkdauer als Fixmedikation verordnet werden (meistens zweimal täglich, bzw. alle 12 Stunden)
• Für Schmerzspitzen soll wenn immer möglich auch eine kurz-wirksame Form (nicht-retardiert) im Sinne einer Reservemedikation verordnet werden

Verordnung von Reservemedikation

• Grundsätzlich eigenen sich alle kurzwirksamen Opioidmedikamente als Reservemedikation
• Empfohlen wird aber grundsätzlich, die zum jeweiligen, retardierten Präparat zugehörige kurzwirksame Form zu verordnen (zB zu Targin (Oxycontin/Naloxon) – Oxynorm-Lösung oder zu Palexia (Tapentadol) – Palexia nicht-retardierte Tabletten)
• Die Dosis der Reservemedikation soll unbedingt hoch genug gewählt werden
• Die empfohlene Dosis einer Reservemedikation beträgt mind. 10% der täglichen Gesamt-Opioid-Dosis pro Gabe
• Das Intervall zwischen den Gaben einer Reservemedikation wird, nach entsprechender Instruktion der Patienten, entsprechend so gering wie möglich gewählt

Beispiele Reservemedikationen:

• Morphin Tropfen alle 1-2 Stunden
• Oxynorm Lösung alle 2 Stunden

• Bei transdermalen Systemen (Fentanyl oder Buprenorphin TTS) empfiehlt sich genau gleich die Verordnung einer Reservemedikation mit einem möglichst ähnlichen, kurzwirksamen Opioid (siehe oben)
• Wichtig zu beachten ist auch, dass aufgrund der oben erwähnten Regel die Reservemedikation bei Steigerung der Basisopiate unbedingt in der Dosierung angepasst werden soll

Maximaldosierung von Opioiden

• Aufgrund ihres Wirkmechanismus gibt es für nahezu alle heute bekannten Opioidanalgetika Empfehlungen über die maximale Dosis
• Oft fehlen bei entsprechenden Präparaten weiterführende Studien über die Verschreibung von höheren Tagesdosen oder aber es zeigt sich ab einer gewissen Dosis ein sog. Ceiling-Effekt
• Durch die Upregulation von Opiatrezeptoren sowie deren Besetzung konnte gezeigt werden, dass ab gewissen Dosen keine verbesserte Analgesie mehr erzielt werden konnte

*Für Tapentadol gibt es gemäss den Richtlinien (Stand 12/2018) noch keine Empfehlung für den Einsatz beim Tumorschmerzen

• Nicht ausser Acht gelassen werden darf die Problematik, dass bei Überschreitung der empfohlenen Höchstdosis von Targin ein Wirkverlust durch systemisch wirksames Naloxon eintreten könnte
• Bei hohen Opioid-Dosen (insbesondere auch mit Fentanyl) und generalisierter Schmerzzunahme muss differentialdiagnostisch auch eine sekundäre Hyperalgesie in Betracht gezogen werden

Potenteste Opioide – Synergismus in der Kombination von transdermalen Systemen

• Bei den herkömmlichen Applikationen (p.o., transdermal) habe sich die transdermalen Systeme (TTS) als am potentesten erwiesen
• Mit transdermalen Systemen gelingt, bei adäquatem Ernährungszustand (d.h. ausreichend durchblutetem subkutanem Fettgewebe) eine deutlich höhere Dosisapplikation bzw. Anwendung von potenteren Opioiden
• Wie weiter oben erwähnt wird von der Kombination von verschiedenen Opioidpräparaten miteinander generell abgeraten
• Im spezifischen Einsatz von transdermalen Opioiden jedoch zeigen klinische Studien, dass bei Erreichen einer empfohlenen Höchstdosis eines ersten Systems (zB. Fentanyl 150mcg/h) die zusätzliche Gabe eines transdermalen Buprenorphinpflasters (partieller Antagonist) nicht zu einer Reduktion sondern einem synergistischen Effekt führt und somit die Analgesie verbessern kann

Durchbruchschmerzen – Medikation

Durchbruchschmerzen werden im Zusammenhang mit Schmerzen rund um Tumorleiden beschrieben und wie folgt definiert:

• Plötzliche Schmerzzunahme bei Patienten, die an dauerhaften Schmerzen leiden
• Durchbruchschmerzen dauern gemäss Definition nur kurz an
• Lokalisation und Qualität der Schmerzen sind die gleichen, jedoch ist die Schmerzintensität wesentlich höher
• Durchbruchschmerzen können in Assoziation mit Stress, Krankheit, gewissen Aktivitäten oder auch dann auftreten, wenn die Wirkung einer Schmerzdauermedikation nachlässt
• In der Regel ist ein Durchbruchschmerz nicht ein Zeichen für ein neues Symptom oder eine neue Problematik oder für eine Aggravierung der Problematik
• Bei häufigerem Auftreten pro Tag liegen zwar Durchbruchschmerzen vor, ist aber die Basismedikation zu gering verordnet
• Grundprinzip zur Vermeidung von Durchbruchschmerzen ist die Verschreibung einer entsprechend angepassten, (retardierten Opioid-) Grundmedikation
• Bei der Behandlung von Durchbruchschmerzen empfehlen sich Medikamente und Applikationswege, mit einem möglichst raschen Wirkeintritt, wobei die Dauer der Wirkung nicht speziell lang sein muss
• Speziell die transdermalen Opioide haben eine entsprechende Durchbruchschmerzoption: Fentanyl (transdermal): Effentora (0,2ug bis 1,2ug), Actiq-Lutscher (in div. Dosierungen)
• Letztlich fördert in einer solchen Situation auch die Verordnung einer iv-PCA die Autonomie des Patienten in der Behandlung seiner Schmerzen
• Hierzu wird spezifisch nur durch das Team der Schmerztherapie LUKS eine ausschliesslich in der Palliativstation eingesetzte und individuell programmierbare iv-PCA mit Hydromorphon eingesetzt
• Die Gabe von iv-Morphin, direkt über einen venösen Zugang auf Verordnung gehört bei starken Durchbruchschmerzen letztlich zum Notfallplan der Palliativstation, der für jeden Patienten individuell erstellt wird
• Im Gegensatz zur transdermalen Applikation von Fentanyl in Kombination mit der sehr potenten Durchbruchschmerzmedikation Effentora eignet sich die kurzwirksame Form von Buprenorphin (Temgesic) aufgrund seiner Galenik prinzipiell zwar als Reservemedikation, jedoch nicht speziell für die Behandlung von Durchbruchschmerzen
• Das Wirkmaximum von Temgesic (0,2mg oder 0,4mg) wird generell erst nach 60-90-120min erwartet

Opioidgabe über PEG-Sonde bei kachektischen Patienten

Indikation: Starke (Tumor-)Schmerzen mit steigendem Opioidbedarf und Unmöglichkeit einer transdermalen Gabe

• Kapanol (Morphin, in Kapseln): kann geöffnet werden, die darin befindlichen retardierten Pellets haben eine Retardwirkung
• Palladon retard (Hydromorphon, in Kapseln): kann geöffnet werden, die darin befindlichen retardierten Pellets haben eine Retardwirkung
• Sevre-Long (Morphin, in Kapseln): kann geöffnet werden, die darin befindlichen retardierten Pellets haben eine Retardwirkung
• Methadon Lösung

weiterführende schmerztherapeutische Optionen

 Co-Analgetika

• Bei stetig seigendem Opioidbedarf oder attackenartigen oder neuropathischen Schmerzen empfiehlt sich der Einsatz von Co-Analgetika (z.B. Pregabalin, Gabapentin, Amitryptilin, Duloxetin u.a.m.)
• Es gilt hier aber das gleiche Prinzip wie beim Einsatz von Co-Analgetika in der non-Cancer-Pain Schmerztherapie: “Start low, go slow”
• Speziell in Kombination mit Opioiden können sich vor allem initial Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel und Müdigkeit verstärken
• Nach einer initialen “Anpassungszeit”, wo sich der Körper auf die neue Medikation einstellen kann, gelingt die weitere Dosissteigerung in der Regel relativ gut
• Dennoch empfiehlt es sich weiter, die Medikation primär am Abend zu beginnen und bei guter Verträglichkeit in der Folge auf zwei Dosen (12h-Kinetik) verteilt über den Tag zu rezeptieren
• Bei Schluckproblemen oder Situationen, welche eine perorale Aufnahme unmöglich machen, fehlen bis dato leider Alternativen, wie diese Medikamente, abgesehen von der Möglichkeit der Applikation über eine Ernährungssonde, appliziert werden können
• Das Aufbrechen von Kapseln wird auch bei diesem Medikament in diesem Fall aufgrund der Galenik nicht empfohlen
• Einzelne Case reports über die Gabe dieser Medikamente über andere Applikationswege sind zwar in der Literatur zu finden
• Aufgrund der eher dürftigen Datenlage müssen entsprechende Studien sicherlich abgewartet werden und ist diesbezüglich Vorsicht geboten
• In komplexen Situationen mit starken Schmerzen wird empfohlen, das Team der Schmerztherapie LUKS Luzern zu involvieren. (Stationär – konsiliarische Anmeldung; ambulant – Zuweisung in die ambulante Schmerzsprechstunde
• Weiter können stationäre Fälle der Palliativstation zweimal pro Woche im Rahmen des interdisziplinären Palliativrapportes besprochen werden

Weitere Optionen/Interventionelle Verfahren

• Bei Schmerzzuständen, die aufgrund von Nebenwirkungen auf Opioide nicht suffizient behandelt werden können oder aber bei ausgebauter Opioidtherapie und persistierenden starken Schmerzen bieten interventionelle Verfahren gute Option, die Schmerztherapie insbesondere bei nicht kurativ behandelten Tumorleiden noch weiter auszubauen
• Einerseits können bei starken lokalisierten Schmerzen passagere, nach extern abgeleitete Katheter eingelegt werden, die dann mit einer Medikamentenpumpe betrieben werden (epiduraler Schmerzkatheter, intrathekaler/intraspienaler Schmerzkatheter)
• Bei ansprechender Lebensqualität und entsprechend adäquatem Allgemeinzustand besteht auch die Möglichkeit, ein Schmerzpumpensystem mit einem kleinen operativen Eingriff zu implantieren
• Für eine entsprechende Evaluation, Organisation und letztlich auch Implantation ist ebenfalls eine Überweisung an das Team Schmerztherapie LUKS notwendig
• Für die Implantation braucht es die Verfügbarkeit einerseits eines Operationssaales sowie eines verantwortlichen Operateurs aus dem Team der Neurochirurgie LUKS und letztlich auch ein stationäres Bett für die postoperative Einstellung der Schmerzpumpe
• Aufgrund der Erfahrung und der guten internen Abläufe kann eine solche Option relativ rasch umgesetzt werden
• Dennoch ist eine entsprechende Vorlaufzeit unbedingt mit einzuberechnen
• In der Behandlung von Tumorschmerzen gelten allgemein die gleichen Empfehlungen wie für die Behandlung von chronischen nicht-tumorbedingten Schmerzen
• Ein sogenannt multimodales Therapiekonzept vereint die medikamentösen, therapeutischen (Physiotherapie, Psychotherapie u.a.m.) und interventionellen Optionen
• Einen wichtigen Stellenwert besitzt aber auch der Einsatz von TENS (Transkutane Elektroneurostimulation) sowie die Anwendung von Verfahren aus der Alternativmedizin wie zum Beispiel Akupunktur, Neuraltherapie, Hypnotherapie und viele andere mehr
• Spezifisch in der stationären Palliativbehandlung gehören so auch die Ernährungsberatung und die Seelsorge zu einem wichtigen Pfeiler in der Begleitung und Betreuung von Tumorpatienten

Morphin-Dauerinfusion – terminale Sedierung

• Aufgrund der bestehenden und oben aufgeführten vielfachen Möglichkeiten soll für eine Dauermedikation mit Opioiden primär die einfach kalkulierbaren Applikationswege genutzt werden
• Die perorale Gabe wie auch die transdermale Applikation gelten hier als sicher
• Bei Schmerzexazerbationen kann der Einsatz einer iv-PCA helfen (zu bestellen mit einer ärztlichen Verordnung via Aufwachraum – siehe die dafür im Intranet hinterlegten Dokumente) oder auch die gezielte Gabe von iv-Morphin nach Verordnung
• Bei Patienten, bei denen ein Austritt nach Hause oder eine nicht spezifizierte Pflegeinstitution (Alters- und Pflegeheim ohne palliativ-medizinische Ausrichtung) geplant ist, soll eine Morphin-Dauermedikation nach Möglichkeit sehr restriktiv verordnet werden, da sie nach Entlassung möglicherweise nicht weitergeführt werden kann
• So werden Dauerinfusionstherapien bevorzugt passager bei anhaltenden sehr starken Schmerzen eingesetzt, bis ein Wechsel auf ein z.B. interventionelles Verfahren erfolgen kann
• Bei palliativen Patienten, insbesondere präterminalen oder terminalen Patienten, kann eine Morphin-Dauerinfusion gezielt für die Schmerztherapie aber auch im Wissen um den sedativen Effekt eingesetzt werden
• Bei fehlender Erfahrung oder Unsicherheiten wird empfohlen, mit den Kaderärzten der Palliativstation oder der Schmerztherapie Kontakt aufzunehmen
• Da in den meisten Fällen bereits eine relativ hohe Opiat-Basismedikation verordnet ist gilt es, eine Morphin-Dauerinfusion “on top” zu verordnen. Grundlage der Berechnung über die Start-Dosis/24h ist die aktuelle Tagedosis umgerechnet auf die Aequipotenz von Morphin (siehe Aequipotenz-Tabelle)
• Empfohlen ist der Start mit ca 20-30% der bestehenden Morphin-Dosis über 24h

Umrechnungsbeispiel:

• Bei geringeren Opiatdosen oder nicht nur vordergründigem Ziel der Analgesie sondern auch der Sedation ist der Hinzuzug eine Palliativmediziners zwingend und soll die Startdosis bewusst tiefer gewählt werden (z.B. 30-40mg/24h) mit der Option sie in den kommenden Stunden allmählich und der Situation des Patienten angepasst zu steigern
• Eine zu hohe Anfangsdosis könnte zu einer für den Patienten unangenehm starken Sedation führen
• Insofern wird auch bei geringer Erfahrung des (Pflege)Teams empfohlen, eine tiefere Startdosis zu wählen oder bei Unsicherheit Kontakt mit versierteren Teams innerhalb des LUKS aufzunehmen oder auch die Schmerztherapie LUKS zu kontaktieren
• Letztlich ist bei medikamentösen Änderungen immer auch die Rücksprache mit dem behandelnden Onkologen zu empfehlen im Kontext möglicher Interaktionen und Nebenwirkungen mit onkologischen Therapien

Umrechnungstabelle Opiate

Autoren

• Dr. med. Beat Müller, Leitender Arzt Medizinische Onkologie, LUKS (Luzern)